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近年来，血运重建术已成功运用于心外膜血管闭塞患者的临床治疗中，但是当缺血的微血管内心肌细胞重新回复血液供应后，却面临着心肌缺血/再灌注损伤（IR）风险。心肌缺血再灌注损伤是指当缺血组织在一段时间后又突然恢复供血（再灌注）时，血液中的氧与受损心肌细胞或坏死心肌细胞的溶解物质对部分心肌有损伤作用，表现为：心肌细胞坏死，凋亡，线粒体功能障碍，并导致恶性心律失常，左心室收缩力减弱，室内压下降等心肌功能的抑制。
虽然心肌缺血/再灌注损伤（IR）的研究具有极其重要的临床意义，但是由于心肌缺血/再灌注损伤形成机制复杂，医学上对抑制心肌缺血/再灌注损伤的临床疗法仍不明确。之前的研究表明线粒体稳态是心脏缺血/再灌注损伤的靶点。
一方面，线粒体裂变因子（Mff）诱导的线粒体分裂导致活性氧（ROS）的过量产生，诱导心磷脂氧化;
另一方面，它触发己糖激酶2（HK2）解离甲基托布津，开启线粒体通透性转换孔（mPTP）。这些改变导致细胞色素c（cyt-c）从线粒体释放到细胞质中，导致心肌细胞凋亡。其中，双特异性蛋白磷酸酶1（DUSP1）是一种苏氨酸 – 酪氨酸双特异性磷酸酶，可使MAPKs去磷酸化和失活，而DUSP1在心脏血液再灌注心脏中的作用和影响甲基托布津，特别是其对线粒体平衡的影响尚不清楚。
值得注意的是，有充分证据表明DUSP1的下游效应物如c-Jun N末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK）是线粒体分裂和线粒体自噬的调节因子。本文推测DUSP1在心脏输血过程中可向心脏发送保护信号，通过JNK处理IR损伤中的线粒体裂变/自噬，旨在确定DUSP1在控制急性心脏IR损伤中的作用，特别是其对裂变和线粒体自噬的影响。
通过动物实验表明：与野生型小鼠相比，DUSP1转基因小鼠在心脏恢复供血后表现出较小面积的心肌梗塞以及更高水平的心肌功能。而由IR损伤诱导的DUSP1缺陷则会促进心肌JNK的激活，并通过Mff进行表达，即高水平的Mff显著提高了线粒体裂变和线粒体凋亡水平。此外，DUSP1的缺失也会通过Bnip3磷酸化激活线粒体自噬。而线粒体过度自噬将导致线粒体代谢紊乱。实验表明：在DUSP1的重新引入后，抑制了MFF/ Bnip3的活化，因此DUSP1通过JNK途径可以抑制线粒体裂变/线粒体自噬，从而提高实验小鼠心肌组织在IR损伤后的存活率。
研究结果表明，DUSP1及其下游JNK路径是通过抑制Mff介导的线粒体裂变和Bnip3所需的线粒体自噬来赋予IR损伤保护的治疗靶标。重新引入DUSP1可以减弱JNK路径并随后切断Mff介导的裂变和Bnip3所需的线粒体自噬，最终防止心肌IR损伤。
英文原文作者： Jin, Li, Nan Hu, Ting Xin, Zhu, Hu, Sai Ma, Hong Zhu, Jun Ren, Hao Zhou.
本文摘自旗下期刊 Redox
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