库普弗细胞-iPSC衍生的红骨髓祖细胞重现胎儿肝脏造血作用—肝脏类器官疾病模型—Cell reports

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近日，来自东京大学前沿科学研究生院计算生物学和医学科学系的科研人员在Cell 上发表了题为《 of cells into human iPSC- liver for liver in 》的研究论文。文章中，作者提出了一种策略，通过使用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的红骨髓祖细胞（EMP）（组织驻留巨噬细胞的起源）来重现胎儿肝脏造血作用，从而产生含有库普弗细胞（KuLO）的人类肝脏类器官（LO）和hiPSC 衍生的 LO。最大限度地发挥人类肝脏类器官在人类脓毒症肝脏模型中的潜力需要整合先天免疫细胞，特别是常驻巨噬细胞库普弗细胞。LO 积极促进 EMP 造血向髓系和红系谱系发展。作者发现，补充巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）对于维持 KuLO 建立过程中的造血细胞群至关重要。将 KuLO 暴露于脓毒症样内毒素会导致明显的类器官功能障碍，与人类脓毒症肝脏的病理特征非常相似。此外，作者还观察到内毒素消除后 KuLO 的功能显着恢复，通过使用 Toll 样受体 4 导向的内毒素拮抗剂可以加速这一恢复。该研究代表了将造血细胞整合到类器官中的综合框架，有助于深入研究炎症介导的肝脏病理学。

原文解读

在这项研究中，作者报告了从 hiPSC 成功生成 KuLO，它可以忠实地重现人类脓毒症肝功能障碍的病理事件。提出了一种从 hiPSC 生成 EMP 的高效方法。在胚胎发育过程中，EMP 通过确定的造血作用由卵黄囊中的造血内皮产生。尽管有几项研究报道了 hiPSC 衍生的“EMP”的产生，但这些祖细胞是通过原始中胚层（异质原始造血细胞的前体）分化的。该方法通过 Wnt 信号传导诱导的确定程序来指导 EMP 的分化。这种方法能够高效地生成同质的EMPs。确定的 EMP 可作为多种组织驻留巨噬细胞的祖细胞。建立的 hiPSC-EMP 方案将有助于在组织类器官内生成驻留巨噬细胞，以全面研究器官发育和病理学。

Ouchi 等人之前的工作报道了一种含有 样细胞的类器官模型，但这些 样细胞的EMPs和不明确的特征限制了其在研究 介导的肝脏病理学方面的实用性。相比之下，该 KuLO 模型通过模仿胎儿肝脏中 EMP 的 细胞发育来整合 细胞，从而提供一个更强大的平台库普弗细胞，其中包含足够数量的 细胞，重现 细胞介导的病理事件。此外，该方法检测到高度活跃的细胞增殖相关生物活性，并证实脓毒症 KuLO 在内毒素消除后功能恢复和肝增殖，表明脓毒症 KuLO 再现了肝细胞再生。

研究的局限性

该方法可在体外将 细胞整合到 LO 中以进行疾病建模。除了库普弗细胞外，其他免疫细胞也在肝脏疾病中发挥作用。未来的研究需要准确地概括这样一个复杂的免疫群落。此外库普弗细胞，该方法没有观察到脓毒症 KuLO 的类器官功能和内皮网络在停止刺激后完全恢复。未来的研究需要探索恢复过程背后的动力学和机制。

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